Processo di sintesi di Omarigliptin Intermediate CAS 951127-25-6

Omarigliptin intermedio numero CAS 951127-25-6, noto anche come CPo3604-01 intermedio, formula molecolare: C16H19F2NO4, peso molecolare: 327.32, il suo processo di sintesi è il seguente:
31,2 g di NaOH sono stati sciolti in acqua e miscela di metanolo, il refrigerante a base di etanolo è stato raffreddato a 0 ° C e, dopo 30 minuti, sono stati aggiunti a goccia 57,3 ml di 2,5-difluorobenzaldeide e 42,6 ml di nitrometano. Dopo la reazione, la miscela è stata neutralizzata con acido acetico, agitata con etil acetato e lo strato organico è stato lavato successivamente con soluzione di carbonato di sodio e salamoia, essiccato su solfato di sodio anidro, filtrato e concentrato per dare 2-nitro-1 (2, 5- 112 g di difluorofenil) -etanolo, di seguito denominato intermedio I.
100 g di intermedio I sono stati sciolti in 200 ml di acetone e raffreddati a 0 ℃, 90 g di reagente Jones sono stati aggiunti a gocce, la temperatura della soluzione di reazione è stata mantenuta a 3 ℃, dopo il completamento della reazione, la soluzione di reazione è stata raffreddata a un valore inferiore a 0 ℃ e 50 ml di isopropanolo sono stati aggiunti goccia a goccia per distruggere l'eccesso. Il reagente Jones, filtrato e lavato con acetone, il filtrato e il liquido di lavaggio sono stati combinati, evaporati a secchezza per dare un liquido oleoso verde chiaro, che è stato raffreddato in un bagno di ghiaccio, e 1 L di acqua fredda è stata aggiunta per precipitare un solido bianco, che è stato filtrato e lavato con acqua ed essiccato per dare 2-nitro-1 (2), 5-difluorofenil) -acetaldeide 62,3 g, di seguito denominato intermedio II.
50,85 ml di 1,3-dicloro-2-propanolo e 54,7 g dell'intermedio II sono stati sciolti in DMF, e sono stati aggiunti 176 g di Cs2CO3, e hanno reagito a 25-30 ° C per 4 ore, e il liquido di reazione è stato filtrato e il residuo è stato lavato con diisopropiletere. Il filtrato è stato versato in 1,75 L / 1 N di acido cloridrico freddo ed estratto due volte con 850 ml di isopropil etere. L'estratto è stato lavato con salamoia satura e gli strati sono stati separati. Il solvente è stato evaporato a secchezza. La miscela è stata lavata ed essiccata per dare 37,1 g di 2- (2,5-difluorofenil) -3-nitro-5-idrossitetraidro-pirano, di seguito denominato intermedio III.
35,6 g di intermedio III sono stati sciolti in 125 ml di metanolo, 16 g di NaBH4 sono stati aggiunti in lotti entro 30 minuti, la temperatura è stata controllata a 0-5 ° C e la miscela è stata agitata a 0-5 ° C per 30 minuti dopo l'aggiunta, quindi 0,5 L / 6N di HCl è stato aggiunto a gocce per terminare la reazione. 1,05 L di acqua ghiacciata, agitata a 0 ° C e precipitata come solido bianco, filtrata, lavata con acqua ed essiccata per dare 2- (2,5-difluorofenil) -3-nitro-5-idrossitetraidro-piranosio. Il solido ottenuto sopra è stato aggiunto a 92 ml di isopropanolo, riscaldato a 92 ℃ per dissolversi e quindi lentamente raffreddato per precipitare trans-2- (2,5-difluorofenil) -3-nitro-5-idrossitetraidro-pirano, filtrato, lavato con isopropanolo, essiccato per dare un prodotto trans di 16,9 g. Il filtrato è stato concentrato a secchezza. Il residuo è stato combinato con THF. Il solvente è stato evaporato per dare al diastereomero (13,4 g). Il trattamento con isopropanolo con il metodo sopra descritto ha dato 7,4 g di trans-2- (2,5-difluorofenil) -3-nitro-5-idrossitetraidro-pirano. Aggiungendo 100 ml di isopropanolo a 24,3 g di trans-2- (2,5-difluorofenil) -3-nitro-5-idrossitetraidro-pirano ottenuti nei due passaggi precedenti, riscaldando a 90 ° C per sciogliere, e quindi si è raffreddato a temperatura ambiente, cristallizzata, filtrata, lavata con alcool isopropilico ed essiccata per fornire 21,5 g di trans-2- (2,5-difluorofenil) -3-nitro-5-idrossitetraidro-pirano, di seguito denominato IV intermedio.
20,7 g di IV intermedio sono stati sciolti in 100 ml di metanolo, aggiunti a un recipiente di reazione ad alta pressione, sono stati aggiunti 3 g di catalizzatore Raney Ni, l'idrogeno è stato sostituito, la pressione di H 2 era 2,5 MPa, 40 ℃ e la reazione è stata filtrata per 3 ore e il filtrato è stato desolvato per ottenere trans-2. - (2,5-Difluorofenil) -3-ammino-5-idrossitetraidro-2H-pirano grezzo 18,7 g, di seguito denominato intermedio V.
10,5 g di acido D (-) tartarico sono stati sciolti in 100 ml di metanolo e una miscela di 17 g di V intermedio e 59,5 ml di metanolo sono stati aggiunti ad essi, agitati a 25 ° C per 15 ore, filtrati, lavati con metanolo e asciugati e il solido ottenuto è stato riflussato in 119 ml di metanolo. 1 ora, raffreddare lentamente a temperatura ambiente e mescolare per 15 ore. Il solido è stato nuovamente filtrato, lavato con metanolo ed essiccato per dare 14,2 g di crostata. Il sale di acido tartarico ottenuto è stato sciolto in 200 ml di un solvente misto di acetonitrile e acqua, 10 g di Na2CO3 sono stati aggiunti in porzioni a 25-30 ℃, la soluzione di reazione è stata raffreddata a 0-5 ℃ e 15,3 g di BOC erano ulteriormente aggiunto. Dopo agitazione per 2 ore, l'acetonitrile è stato distillato via e la soluzione residua è stata distillata. 150 ml di acqua ghiacciata furono aggiunti e agitati per 30 minuti, e il solido fu filtrato e lavato con acqua ed essiccato per dare un solido bianco (2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenil) -5-idrossitetraidro-2H -piran-11,7 g di acido terz-butil 3-carbamico, di seguito denominato VI intermedio.
10 g del VI intermedio sono stati sciolti in 50 ml di diclorometano e vi sono stati aggiunti 6 g di CrO3 e la miscela è stata agitata a temperatura ambiente per 3 ore, lasciata riposare e gli strati sono stati separati. Le fasi organiche sono state combinate e lavate con Na2S2O3 al 10%, acqua e salamoia. La fase organica è stata anidrificata su solfato di sodio anidro ed evaporata a secchezza per dare Omarigliptin intermedio.
La specifica di qualità dell'estere N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenil) tetraidro-5-osso-2H-piran-3-il] -CarbaM acido 1,1-di-dietiletil CAS 951127-25 -6 è l'impurità totale ≤1,0%, l'impurità singola ≤0,50%, perdita all'essiccamento ≤0,50%.

Thera. Categoria : Anti diabete

N. CAS : 951127-25-6

Sinonimo : CPo3604-01; terz-butil [(2R, 3S) -5-osso-2- (2,5-difluorofenil) tetradiidro-2H-piran-3-il] carbaMate; terz-butil [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenil) -5-ossotetraidro-2H-pvran-3 yl] carbaMate; terz-butil ((2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenil) -5-ossotetraidro-2H- piran-3-il) carbaMate; N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenil) tetraidro-5-oxo-2H-piran-3-il] -acido CarbaMic estere 1,1-dimetiletil; NaMe prodotto: MK-3102 interMediate; Omarigliptin inter.

Formula molecolare : C16H19F2NO4

Peso molecolare: 327,32

Test: ≥98.%

Aspetto: solido cristallino bianco

Conservazione : normale

Imballaggio : esportazione degno imballaggio

Scheda di sicurezza : disponibile su richiesta

Intermedio correlato:

1) N - [(2R, 3S) -2- (2,5-difluorofenil) tetraidro-5-oxo-2H-piran-3-il] -Acido CarbaMic 1,1-diMetiletil estere 951127-25-6

2) 2- (Methylsulfonyl) -2,4,5,6-tetrahydropyrrolo [3,4-c] pyrazole, CAS 1280210-80-1,